Il toponimo Penango, così come tutti quelli, molto frequenti in zona, che terminano in -engo, -ango, -ingo, è di evidente origine longobarda.
Il Niccolini, curioso viaggiatore di fine Ottocento, riferisce che simili toponimi sarebbero di derivazione cimbrica, giacchè tali popolazioni, sconfitte da Mario ai Campi Raudii presso Vercelli nel 101 a. C., si sarebbero disperse alla destra del Po, sui colli più alti del Monferrato.
A favore dell'origine longobarda depongono alcuni ritrovamenti di piccole necropoli barbariche, il più importante dei quali in località Santo Stefano Lunario (Santa Maria) in una proprietà dell'avvocato Minoglio è stato descritto da Alfredo D'Andrade (1899).
La prima volta che il nome Penango compare in un documento sarebbe il 961, data della donazione da parte di Aleramo al monastero di Grazzano di vari beni, tra cui due rustici "in loco et fundo Penengi". Qualche anno dopo, nel 998, sarà citato come Peningum.
Proprietà, come Moncalvo, della potente Chiesa d'Asti, passò poi ai Paleologi, che nel 1479 diedero in feudo a Giacomo Boetto i cantoni di Penango, Cioccaro (con Santa Maria) e Patro.
I Gonzaga, subentrati alla dinastia paleologa, nel 1559 concedettero tali territori alla famiglia Boveri.
Durante il secolo XVII anche Penango subì i danni delle frequenti e cruente guerre per la successione in Monferrato: quale dipendenza rurale della più "urbanizzata" Moncalvo, subì saccheggi e salassi continui per le somministranze alle truppe d'occupazione: ancora nel 1691 dovette sopportare il passaggio delle truppe alleate del principe Eugenio di Savoia, impegnate nella guerra contro il re di Francia.
Nel 1704 il duca Ferdinando Carlo di Gonzaga, a corto di denari per finanziare le campagne militari, dovette vendere in feudo i tre cantoni di Penango, Cioccaro e Patro al marchese Giovanni Gualberto di Campistron: nasce così la Comunità amministrativamente autonoma, separata dalla vicina Moncalvo, che l'8 novembre 1704 nel corso dell'assemblea dei "capi di casa" designa i suoi rappresentanti in Consiglio.
Il 25 agosto 1708 la Comunità dei tre cantoni giura fedeltà al re Vittorio Amedeo II di Savoia, al quale l'imperatore d'Austria aveva concesso il Monferrato dopo la deposizione del fellone duca di Gonzaga.
Con il trattato di Utrecht (1713) il Monferrato è definitivamente confermato alla dinastia sabauda. Nel 1717 il Campistron vende il proprio feudo al casalese Francesco Giovanni Tommaso Mossi, nonostante che la Comunità di Moncalvo avesse avanzato diritto di prelazione sul territori a suo tempo segregatigli. Tale infeudazione venne nel 1769 confermata a Tommaso Ottavio Mossi, cui successe, ultimo marchese di Penango, Cioccaro e Patro, il fratello, monsignor Vincenzo Maria, arcivescovo di Sida.
D'ora in poi la storia sociale, politica ed amministrativa di Penango si confonde con quella più generale del Basso Monferrato casalese.
Dal 1802 al 1814 fece parte, con tutto il Piemonte, della 27ª Divisione militare, dipartimento di Marengo, cantone di Moncalvo; alla Restaurazione fu ancora parte della provincia di Casale, mandamento di Tonco (successivamente, di Moncalvo).
Dal 1859, soppressa la provincia casalese, venne compreso nella più ampia provincia di Alessandria, dalla quale si distaccò nel 1935 con la costituzione della nuova provincia di Asti.
Nel 1908, su istanza del Consiglio comunale moncalvese, le frazioni di Santa Maria e Patro vennero segregate da Penango ed aggregate al Comune di Moncalvo.